Dr.Shayan
12-06-2009, 09:33 AM
مقدمه
ساخت داروهایی که از عفونت های میکروبی پیشگیری نموده یا آن ها را درمان می کنند،یکی از پیشرفت های اصلی در زمینه بهبود کمیت و کیفیت زندگی در سال های اخیر است .داروهای ضدمیکروبی از پرمصرف ترین انواع داروها هستند که در صورت استفاده صحیح از آن ها نجات بخش خوهند بود و در عین حال استفاده نادرست و نابجای آن ها باعث افزایش هزینه، عوارض و تداخلات دارویی بسیار ،مقاومت دارویی و بی ارزش شدن این داروهای با ارزش می گردد. استفاده منطقی از داروهای ضدمیکروبی به فهم نحوه عملکرد، فارماکوکینتیک ،عوارض و تداخلات و راهبردهایی در جهت کاهش مقاومت و حساسیت میکروب در آزمایشگاه بستگی دارد.پدیده بروز "مقاومت دارویی" چند سال است که توجه دانشمندان و محافل علمی را به خود جلب کرده است.چند سال پیش یکی از دانشمندان پیش بینی کرده بود که با وجود سرعت بسیار بالای ایجاد مقاومت دارویی تا چند دهه دیگر همه آنتی بیوتیک ها بی اثر خواهند شد و این یعنی این که بشر به دوران قبل از کشف پنی سیلین باز خواهد گشت! شواهد و قرائن حاکی از آن است که گویی پیش بینی این دانشمند کم کم در حال وقوع است زیرا هر از چند گاهی گزارشاتی جدید از بروز مقاومت دارویی آنتی بیوتیک ها منتشر می گردد.علیرغم این که آنتی بیوتیک ها زندگی انسان ها و دام های بی شماری را تا کنون نجات دا ده اند؛ اما بسیاری از این داروهای شگفت آفرین به آخر خط رسیده اند،چرا که باکتری های بیماری زا آموخته اند که در برابر آن ها مقاومت کنند.مقاومت آنتی بیوتیکی توانایی باکتری یا سایر میکروب ها به مقاومت در برابر اثر آنتی بیوتیک ها با استفاده از مکانیسم های متفاوت است.عده ای از باکتری ها توانایی خنثی سازی آنتی بیوتیک را قبل از ا ین که بتوانند مضر باشند، دارند و عده ای دیگر آنتی بیوتیک را به خارج پمپ کرده و آنتی بیوتیک نمی تواند بر عملکرد باکتری اثر گذارد.درمان حیوانات مولد غذا با آنتی بیوتیک هایی که در درمان انسان به کار می روند؛ممکن است به علت احتمال انتقال عوامل پاتوژن زئونوتیک مقاوم یا ژن مقاومت از حیوان به انسان سلامت عمومی را به خطر انداخته و تأثیر آنتی بیوتیک ها را کاهش داده و باعث افزایش تقاضای داروها ی جایگزین با قیمت بیشتر و خطر کمترمی شود .در یک بررسی انجام شده در کشتارگاه طیور میزان باقیمانده آنتی بیوتیکی در اعضای بدن مرغ 8/94 درصد گزارش شده ا ست.
مکانیسم های ایجاد مقاومت
برخی باکتری ها نسبت به گروه خاصی از دارو های ضد باکتری مقاومت ذاتی دارند (مثل باکتری های بی هوازی اجباری نسبت به آمینوگلیکوزیدها و باکتری های گرم منفی نسبت به ونکومایسین). طبعاً هرگز نمی توان این داروها را به تنهایی برای درمان عفونت های باکتری های مقاوم استفاده کرد، به علاوه باکتری هایی که معمولا به داروهای ضد باکتری حساس هستند نیز می توانند مقاومت کسب نمایند. مقاومت اکتسابی یکی از محدودیت های اصلی شیمی درمانی موثر ضد باکتری است. مقاومت با جهش ژن ها یا اکتساب ژن جدید به وجود می آید. ژن های جدید عامل مقاومت معمولاً سلول به سلول توسط عناصر ژنتیک متحرک مثل پلاسمید، ترانس پوزون و باکتریوفاژ منتشر می شوند. جمعیت باکتری های مقاوم در جایی که مقدار زیاد داروهای ضد میکروبی مصرف می شوند و به صورت انتخابی میان جمعیت، نشو و نما می کنند.شیوه های اصلی باکتری ها برای مقاومت در مقابل عملکرد داروهای ضد میکروبی عبارتند از: 1) غیر فعال کردن دارو 2) تغییر یا تولید بیش از حد هدف دارو با جهش ژن پروتئین 3) اکتساب یک ژن جدید که هدف غیر حساس تولید می کند 4) کاهش نفوذ پذیری پوشش سلول به دارو و 5) حذف فعال دارو از پری پلاسم یا داخل سلول.
وقوع همه گیری های مقاوم به آنتی بیوتیک به وقایع زیر وابسته است:
1- گزینش داروینی در جهش های کروموزومی باکتری 2- انتشار مقاومت پلاسمیدی و /یا ترانس پوزونی میان گونه های باکتری و 3- بستری کردن (و یا بستری مجدد) بیمارانی که دچار عفونت مزمن مقاوم هستند. بعد از ورود گونه های مقاوم، انتشار توسط دست های نشسته کارکنان بهداشتی یا افراد دیگر و / یا آلودگی محیطی صورت می گیرد. کنترل همه گیری های مقاوم به آنتی بیوتیک به عوامل زیر بستگی دارد: الف- نظارت دقیق آزمایشگاهی با کشف هرچه سریع تر مشکلات ب- تقویت ضد عفونی معمول (مثل شستن دست)، ج- جداسازی دقیق بیماران آلوده و / یا عفونی د- به کارگیری کشت های آزمایشگاهی به منظور تشخیص دقیق وسعت آلودگی ه- تحقیقات اپیدمیولوژیک در صورت افزایش تعداد
مقاومت توأم به چند آنتی بیوتیک
اکتساب مقاومت به چند آنتی بیوتیک توسط یک باکتری، به طور روز افزون دیده می شود. دو روش اصلی عبارتند از اکتساب چند ژن متفاوت مقاوم و ایجاد جهش هایی در یک ژن یا یک مجموعه ژن که باعث مقاومت نسبت به گروهی از داروها می شود. تولید سویه هایی با مقاومت چندگانه با مراحل متوالی حمل و نقل و انتخاب محیطی در جایی که مقادیر بالای آنتی بیوتیک مصرف می شود، انجام می گردد. برعکس، جهش های یک ژن در یک مرحله نیز قابل تصور است. آن ها که به طریق اکتساب ژن جدید، مقاومت چندگانه پیدا می کنند عبارتند از باکتری های گرم منفی، آنتروکوک ها و استافیلوکوک های بیمارستانی و سویه های اکتسابی از جامعه سالمونلا، گونوکوک و پنوموکوک.
جهش های عامل مقاومت به چند آنتی بیوتیک متفاوت، در ژن های پورین های غشاء خارجی و پروتئین های خارج کننده در باکتری های گرم منفی رخ می دهند. این جهش ها تجمع داخل سلولی و پری پلاسمی بتالاکتام ها، کینولون ها، تتراسیکلین، کلرامفنیکل وتری متوپریم را کاهش می دهند. انواع باکتری با مقاومت چندگانه باعث افزایش مشکلات بیمارستان های ایالات متحده شده اند؛ انواع مقاوم به تمام آنتی بیوتیک ها موجود هم کشف شده اند.
مقاومت باکتری های مختلف به یک یا چند آنتی بیوتیک
1) استافیلوکوک ها
شیوع مقامت به آنتی بیوتیک ها در میان استافیلوکوک ها به ویژه استافیلوکوک طلایی (S.aureus) یکی از چالش های بزرگ است. پس از گذشت 4 سال از معرفی پنی سیلین G در سال 1941 مقاومت به پنی سیلی با واسطه بتالاکتاماز گزارش شد. پس از معرفی آنتی بیوتیک های جدیدتر در دهه 1950 مقاومت به آن ها نیز سریعاً ایجاد شد. مقاومت به پنی سیلین در پروتئین های اتصالی پنی سیلین (PBPs) عمدتاً ناشی از تولید بتالاکتاماز به وسیله باکتری است. طبق آخرین گزارشات بیش از 90 درصد سویه های استافیلوکوک طلایی بتالاکتاماز تولید کرده و لذا به پنی سیلین مقاوم هستند. متی سیلین نخستین پنی سیلین نیمه صناعی مقاوم در برابر بتالاکتاماز بود که در سال 1960 معرفی شد . با این حال فقط یک سال بعد نخستین سویه MRSA گزارش شد. سویه های MRSA به اثر تمام بتالاکتام ها از جمله پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها و کارباپنم ها مقاومند. همچنین این سویه ها از سال 1980 با مکانیسم های دیگری به اغلب آنتی بیوتیک ها از جمله کلرامفنیکل، تتراسیکلین ها و ماکرولید ها مقاوم شده اند. مقاومت S. aureus به ونکومایسین ظهور کرده است و بسیاری از سویه ها به کلیندامایسین و تری متوپریم و سولفامتوکسازول مقاوم هستند . می توان جنتامایسین را در صورتی که میکروب به آن حساس باشد به آنتی بیوتیک بتالاکتام اضافه کرد و در صورت مقاومت به جنتامایسین از یک آمینوگلیکوزید دیگر و یا یک فلوروکینولون ( که بر اساس آزمایش حساسیت انتخاب می شوند) استفاده کرد. به علت افزایش میزان بروز مقاومت های آنتی بیوتیکی قابل انتقال در استافیلوکوک طلایی میزان بروز ورم پستان ناشی از آن در دام افزایش یافته است.
2) استرپتوکوک ها و انتروکوک ها
تمامی استرپتوکوک های گروه C و G نسبت به پنی سیلین حساسند، تقریباً تمامی آن ها در آزمایشگاه ها با غلظت بیشتر از 03/0 میلی گرم در میلی لیتر مهار می شوند ولی گهگاهی ایزوله ها مقاومت نشان می دهند. بعضی از انتروکوک ها دارای مقاومت گهگاهی و برخی دارای مقاومت دائمی به جنتامایسین هستند. انتروکوک ها مقاوم به جنتامایسین باید جهت حساسیت نسبت به استرپتومایسین آزموده شوند. انتروکوک های دارای مقاومت گهگاهی نسبت به جنتامایسین باید حساسیت نسبت به استرپتومایسین آزموده شوند. انتروکوک های دارای مقاومت گهگاهی نسبت به جنتامایسین نسبت به استرپتومایسین حساسند. اگرایزوله نسبت به همه آمینو گلیکوزیدها مقاوم باشد ممکن است درمان با پنی سیلین یا آمپی سیلین به تنهایی موفقیت آمیز باشد. انتروکوک های مقاوم به ونکومایسین نخستین بار در اواخر سال 1980 گزارش گردید. انتروکوک ها به اکساسیلین، نفسیلین و سفالوسپورین ها مقاومند. داروهای جدیدی کشف شده اند که به صورت بالقوه توانایی مبارزه و مقابله با انتورکوک های مقاوم آنتی بیوتیک های دیگر را دارد که عبارتند از: کینوپریستین ، دالفوپریستین ، لینزوید و داپتومایسین. به طور کلی پیشنهاد شده است درمان استرپتوکوک های مقاوم و نسبتاً مقاوم به پنی سیلین توسط پنی سیلین همراه با جنتامایسین انجام پذیرد.
3) پاستورولاها و هموفیلوس ها
پاستورولا به شدت در برابر دی کلوگزاسیلین و نفسیلین مقاوم است ولی نسبت به تمام بتالاکتام های دیگر و همچنین کینولون ها، تتراسیکلین و اریترومایسین حساس می باشد. بعضی از گونه ها در برابر پنی سیلین مقاومند. نزدیک به 25 درصد سوش های هموفیلوس آنفلونزا تیپ (Hib) b بتالاکتاماز تولید کرده و نسبت به آمپی سیلیی مقاومند. هموفیلوس دوکریی عامل شانکرویید نسبت به آمپی سیلین، کلرامفینکل، تتراسیکلین و سولفا نامید ها مقاومت با واسطه پلاسمیدی نشان داده اند.
4) اشریشیا کولی E.coli))
اگرچه E. coli عموماً به عنوان یک عامل بیماریزای آنتی بیوتیک دوست شناخته می شود. در طی دهه گذشته ایجاد مقاومت در آن سیر فزاینده داشته است در مجموع تواتر زیاد مقاومت در مقابل آمپی سیلین مانع از استفاده از آن در درمان تجربی می شود. طی گزارش منتشر شده ای میزان بروز مقاومت نسبت به نسل اول سفالوسپورین ها و کوتریماکسازول در سوش های اکتسابی از جامعه در ایالات متحده امریکا در حال افزایش است (25-5 درصد) و این میزان در اروپا و در کشورهای در حال توسعه بالاتر نیز می باشد. خوشبختانه مقاومت نسبت به نسل دوم و سوم سفالوسپورین ها به طور متوسط 2/3 درصد، نسل چهارم سفالوسپورین ها، کینولون، مونوباکتام (آزترونام)، کارباپنم (ایمی پنم) و آمینوگلیکوزید ها در کمتر از 10 درصد سوش ها مشاهده شده است. در این مورد یک استثناء وجود دارد و آن در جایی است که از کینولون ها به طور گسترده جهت پیشگیری استفاده شده است.
در چنین وضعیتی مقاومت نسبت به کینولون ها چشمگیر است. طی مطالعه ای که بین سال های 1986 تا 1998 در بین دانشجویان نیجریه ای انجام گرفت. مقاومت 7 نوع آنتی بیوتیک تری متوپریم، سولفانامید، آمپی سیلین، تتراسیکلین، کلرامفینکل، نالیدیکسیک اسید و استرپتومایسین نسبت به E. coli در فواصل 2 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت و مقاومت نسبت به تری متوپریم 48 – 38 درصد، نسبت به سولفانامید 78 – 25 درصد، نسبت به آمپی سیلین 79 – 22 درصد، نسبت به تتراسیکلین 100 – 35 درصد، نسبت به کلرامفنیکل 60 – 10 درصد، نسبت به نالیدیکسیک اسید 5 – 0 درصد و نسبت به استرپتومایسین 60 – 8 درصد گزارش گردید. عمدتاً گونه های E.coli مولد بیماری در دام ها نسبت به استرپتومایسین و تتراسیکلین مقاوم شده اند. در مطالعه ای در مرغداری های ارومیه از 25 مورد E.coli جدا شده از طیور 24 مورد (96 درصد) نسبت به یک یا چند آنتی بیوتیک مقاومت نشان دادند.
5) سالمونلاها
مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک در سالمونلا ها مورد توجه قرار گرفته است و علت مقاومت را مرتبط با مصرف دارو در دام ها می دانند. بسیاری از سوش های سالمونلا تیفی حاوی پلاسمیدی می باشند که تولید مقاومت نسبت به کلرامفنیکل، آمپی سیلین، تری متوپریم و آنتی بیوتیک هایی که برای درمان طولانی مدت جهت درمان تب تیفوییدی به کار رفته اند را کد می کند و علاوه بر این مقامت نسبت به سیپروفلوکساسین چه از راه کروموزومی و چه از راه کد کردن پلاسمیدی در آسیا گزارش گردیده است. مرگ و میر در اپیدمی های ناشی از سوش های مقاوم نسبت به آنتی بیوتیک افزایش یافته است که احتمالاً به علت تأخیر در ارائه درمان و یا ناکافی بودن آن است. درسال 1989 سالمونلا مقاوم به چندین دارو (MDR) به وجود آمد که نسبت به کلرامفنیکل، آمپی سیلین استرپتومایسین، سولفانامید ها و تتراسیکلین مقاومت نشان داد. مقاومت نسبت به کلرامفنیکل، آمپی سیلین و تری متوپریم توسط پلاسمید ایجاد می شود. در سال 1994 حدود 12 درصد از S.typhi های جدا شده در امریکا به چندین دارو مقاوم بودند (MDR) که جهت درمان تجربی کینولون ها و یا نسل سوم سفالوسپورین ها پیشنهاد شد. علیرغم نتایج مناسب در محیط آزمایشگاهی سفالوسپورین های نسل 1 و2 و نیز آمینوگلیکوزیدها در درمان بالینی تب تیفوییدی بی تاثیر بوده اند. اخیراً یک مورد از سوش مقاوم به سفتریاکسون از یک کودک مبتلا به اسهال جدا شده است که به نظر می رسد از دام هایی که با آنتی بیوتیک درمان شده منتقل گردیده است. مقاومت نسبت به کینولون ها در حال افزایش است. در سال 1993 در ویتنام یک اپیدمی با سوش های مقاوم به نالیدیکسیک اسید رخ داد که آن را مرتبط با جهش کروموزومی در ژنی دانسته اند که DNAgyrase (هدف کینولون ها) را کد می کند. ایجاد مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک در بین منابع سالمونلای غیر تیفوییدی پدیده ای در حال فزونی است به ویژه سالمونلا تیفی موریوم از فاژ شناخته شده نوع DT104 یک سروتیپ مقاوم به آمپی سیلین، کلرامفنیکل، استرپتومایسین، سولفونامیدها و تتراسیکلین در بریتانیا شایع شده است. اکتساب آن در پی برخورد با حیوانات مزارع و محصولات گوشتی گوناگون رخ می دهد. شیوع این نوع سالمونلا در ایالات متحده امریکا از 6/0 درصد در دهه 70 میلادی به 34 درصد در سال 1996 افزایش یافته است. در بریتانیا در سال 1996 سوش های S.typhimurium مقاوم به سیپروفلوکساسین 14 درصد و تری متوپریم 24 درصد بوده است. سالمونلا تیفی موریوم DT104 مقاوم به چند دارو برای اولین بار در سال 1988 در گاو در انگلستان و ولز ظاهر گردید و بعدها این سویه از طیور، گوسفند، خوک و اسب جدا شد. ظهور سویه مقاوم به آنتی بیوتیک های متد اول منجر به عفونت های سالمونلایی در حیوانات منبع غذایی گردید که کنترل آن مشکل بوده و احتمالاً به عنوان یک معضل زئونوتیک باقی مانده است. سالمونلا تیفی موریوم DT104 مقاوم به دارو قادر به آلودگی طیف وسیعی از مواد غذایی می باشد. موارد شیوع این آلودگی با طیور، انواع گوشت و فرآورده های آن و همچنین شیر غیر پاستوریزه مرتبط بوده است. علاوه بر عفونت های ناشی از مواد غذایی آلوده، مواردی نیز در نتیجه تماس افراد با گاوهای آلوده اتفاق افتاده است. تعداد کمی از موارد ممکن است در ارتباط با حیوانات دست آموز چون سگ و گربه باشد که احتمالاً از طریق مصرف گوشت خام آلوده، طیور یا فرآورده های مشتق شده از آن به عفونت دچار می شوند. تحقیقاتی که در زمینه مقاومت های دارویی چندگانه در سالمونلا تیفی موریوم انجام شده است حاکی از پیدایش گونه های مقاوم این باکتری در مقابل آنتی بیوتیک هایی نظیرآمپی سیلین، کلرامفنیکل، جنتامایسین، نئومایسین، کانامایسین، استرپتومایسین، سولفانامیدها، تتراسیکلین و تری متوپریم می باشد. به همین دلیل باید آزمایش حساسیت آنتی بیوتیکی انجام گیرد و مناسب ترین آنتی بیوتیک انتخاب گردد. کیوانفر و فیروزی در سال 1377 بروز مقاومت چندگانه در سالمونلاهای جداشده از موارد اسهال گوساله ها را در اطراف شیراز بررسی نمودند فیروزی و کیوانفر در سالمونلاهای مقاوم فوق میزان بروز تولید بتالاکتاماز را نیز بررسی کردند. تجویز آنتی بیوتیکی که سالمونلا نسبت به آن مقاومت نشان می دهد باعث افزایش شدت عفونت و تبدیل یک عفونت موضعی به سپتی سمی می گردد. در دام تحت درمان از بین رفتن فلور طبیعی محافظت کننده منجر به رشد سریع سالمونلای مقاوم به آنتی بیوتیک می گردد. گزارشی از بروز مقاومت چند دارویی در سالمونلا انتریکا زیر گروه کلراسوییس هم منتشر شده است که در مقابل سفتریاکسون و سیپرو فلوکساسین مقاوم است. البته مقاومت در برابر فلوروکینولون ها قبلاً هم گزارش شده بود. چند سال پیش طی گزارشی اعلام شد که زنجیره هایی از سالمونلاها می توانند در طی کمتر از دوسال در مقابل سیپروفلوکساسین مقاومت نشان دهند یعنی در حالی که در سال 2000 هیچکدام از نمونه های مورد آزمایش به سیپروفلوکساسین مقاوم نبودند، در 3 ماهه سوم سال 2001 حدود 60 درصد افراد به آنتی بیوتیک مقاومت نشان دادند.طی مطالعه ای در سال های 1994 و 1995 از بین 1041 نمونه سالمونلا جدا شده از موارد بالینی و غیر بالینی در گاو، خوک ، جوجه، و بوقلمون هیچ فلوروکینولونی مقاومت نشان نداد ولی نسبت به سایر آنتی بیوتیک ها به خصوص تتراسیکلین مقاوم بود. این مطالعه در سال 1996 تکرار شد و از بین 1992 نمونه سالمونلا مقاومت به تتراسیکلین و سولفامتوکسازول به میزان 47 و 35 درصد گزارش شد. در همین سال در 1272 نمونه سالمونلا انسانی و 187 مورد E.coliO157 انسانی 36 درصد سالمونلا ها حداقل به یک آنتی بیوتیک و 30 درصد به چند آنتی بیوتیک مقاوم بودند. 20 درصد اشریشیاکولی ها حداقل به یک و 7 درصد آن به چند آنتی بیوتیک مقاومت نشان دادند. بیشترین مقاومت سالمونلا ها به تتراسیکلین و ای کولای ها به سولفامتوکسازول بوده است. در سالمونلاهای انسانی جدا شده 345 نمونه (27 درصد) سالمونلا انتریتیدیس و 292 نمونه (23 درصد) سالمونلا تیفی موریوم تشخیص داده شد.
6- سایر باکتری های خانواده انتروباکتریاسه
مقاومت شیگلا به سولفونامید ها، استرپتومایسین، کلرامفنیکل و تتراسیکلین تقریبا جهانی است. همینک بسیاری از شیگلاها نسبت به آمپی سیلین و تری متوپریم – سولفامتوکسازول نیز مقاوم شده اند. مقاومت نسبت به نالیدیکسیک اسید در حال افزایش است.کلبسیلا پنومونیه و اکسی توکا خصوصیات مقاومتی مشابهی در مقابل آنتی بیوتیک ها دارند نسبت به آمپیسیلین و تیکارسیلین مقاوم می باشند. در سال 1998 طی گزارش NNIS، 7/10 درصد مبتلایان نسبت به نسل سوم سفالوسپورین ها مقاوم بودند. افزایش بروز مقاومت به واسطه پلاسمید قابل انتقال می باشد که حاوی ژن هایی است که ESBL را کد می کنند. به علاوه این پلاسمید ها عموماً دارای دترمینان هایی می باشد که مقاومت در مقابل آمینوگلیکوزید های B لاکتام، نسل دوم سفالوسپورین ها و فلوروکینولون ها در حال افزایش است.
پروتئوس نسبت به تتراسیکلین مقاوم است. مقاومت نسبت به آمپی سیلین و نسل اول سفالوسپورین ها در 20 – 10 درصد سوش ها گزارش شده است.
در بین سوش های انتروباکتر مقاومت ضد آنتی بیوتیکی چشمگیری وجود دارد. آمپی سیلین و نسل اول و دوم سفالوسپورین ها دارای فعالیت اندکی و یا فاقد فعالیت علیه این باکتری ها می باشند. استفاده گسترده از نسل سوم سفالوسپورین ها موجب پیدایش سوش هایی شده است که مقدار زیادی بتالاکتاماز تولید می کنند. مقاومت در خلال درمان نیز ممکن است رخ دهد. طی گزارش NNIS در سال 1998 مقاومت نسبت به نسل سوم سفالوسپورین ها 34 درصد گزارش شده است. مقاومت در برابر کینولون ها با افزایش استفاده از آن ها در حال افزایش است.آمپی سیلین و نسل 1 و2 سفالوسپورین ها دارای فعالیت اندکی در مقابل سیترو باکترها از خود نشان می دهند. مقامت متغیر است اما در مقابل تتراسیکلین، کینولون ها، جنتامایسین و نسل سوم سفالوسپورین ها در حال افزایش است. این مقاومت ممکن است در حین درمان توسعه یابد.یریسینا به علت تولید بتالاکتاماز به پنی سیلین، آمپی سیلین، کاربنی سیلین و سفالوسپورین های نسل 1 و اکثر سفالوسپورین های نسل 2 مقاوم هستند. . پزودوموناس پزو دومالئی عامل میلوئیدوز گوسفند نسبت به جنتامایسین، کلوکساسیلین و پلی میکسین B مقاومت نشان داده است. بیشتر سویه های پسودوموناس ائروژینوزا جداشده از ضایعات دام ها مقاومت چندگانه آنتی بیوتیکی ناشی از عامل R نشان داده اند
7- مایکوباکتریوم ها
سوش هایی از مایکوباکتریوم لپره نسبت به ریفامپین مقاوم هستند که در 96 درصد این سوش ها موتاسیون نقطه ای رخ داده است. مایکوباکتریوم های جهش یافته مقاوم به ایزونیازید به میزان یک درصد هزار تا یک در میلیون میکرو ارگانیسم به صورت خودبخودی به وجود می آیند. تمام سوش های مایکوباکتریوم بویس نسبت به پیرازین آمید مقاوم هستند و دارای یک جهش نقطه ای در ژن pncA می باشند. مقاومت مایکوباکتریوم توبرکلوز به اتامبوتول مرتبط با جهش در ژن emb B می باشد که در 70 درصد سوش های مقاوم یافت می شود. گونه های غیر سلی مایکوباکتریوم که به صورت ذاتی نسبت به اتامبوتول مقاوم می باشند دارای آمینواسید های در یک مورد از هر صد هزار تا یک مورد از هر ده میلیون ارگانیسم اتفاق می افتد که در دو سوم آن ها جهش در یکی از دوژن دیده می شود. هر دو این ژن ها در اتصال ریبوزومی استرپتومایسین درگیر می باشند. در یک سوم باقیمانده هیچ تغییر جهش یافت نشده است. سوش های مقاوم مایکوباکتریوم توبرکلوز نسبت به استرپتومایسین با آمیکاسین یا کاپرئومایسین مقامت متقاطع ندارند. مقاومت متقاطع نسبت به کانامایسین و آمیکاسین در کاپرئومایسین شایع می باشد. مقاومت در برابر ریفابوتین مکانیسمی مشابه مقاومت در برابر ریفامپین دارد. این دارو از نظر بالینی در برابر سوش هایی که نسبتاً مقاوم می باشند فعال است. سوش های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس که به ریفاپنیتن، ریفامپین و ریفابوتین مقاوم می باشند دارای یک جهش نقطه ای خودبخود در ژن rpoB می باشند. تمامی سویه هایی که نسبت به ریفامپین مقاوم می باشند نسبت به ریفاپنیتین نیز مقاوم هستند. مقاومت نسبت به فلوروکینولون ها در مایکوباکتریوم ها به سرعت به وجود می آید. سل مقاوم به فلورو کینولون ها به طور فزاینده ای مورد توجه قرار گرفته است. 22 مورد از این موارد اخیراً در نیویورک گزارش شده است. درمان ضد سل با کینولون ها باید برای بیمارانی به کار رود که به چندین دارو مقاوم می باشند و یا آن هایی که نمی توانند داروهای خط اول را تحمل کنند. مقاومت جهشی در مایکوباکترویم ها در هر یک ارگانیسم از 100 میلیون تا یک میلیارد ارگانیسم نسبت به کلاریترومایسین رخ می دهد، به وجود می آید. مقاومت متقاطع در بین این دو ماکرولید وجود دارد. مایکوباکتریوم های دیگری مثل M.fortuitum، M.abscessus و M.chelonae مسؤول بیش از 80 درصد موارد عفونت ناشی از مایکوباکتریوم های سریع الرشد هستند که در مقابل داروهای ضد سل به جز آمیکاسین مقامند.
ساخت داروهایی که از عفونت های میکروبی پیشگیری نموده یا آن ها را درمان می کنند،یکی از پیشرفت های اصلی در زمینه بهبود کمیت و کیفیت زندگی در سال های اخیر است .داروهای ضدمیکروبی از پرمصرف ترین انواع داروها هستند که در صورت استفاده صحیح از آن ها نجات بخش خوهند بود و در عین حال استفاده نادرست و نابجای آن ها باعث افزایش هزینه، عوارض و تداخلات دارویی بسیار ،مقاومت دارویی و بی ارزش شدن این داروهای با ارزش می گردد. استفاده منطقی از داروهای ضدمیکروبی به فهم نحوه عملکرد، فارماکوکینتیک ،عوارض و تداخلات و راهبردهایی در جهت کاهش مقاومت و حساسیت میکروب در آزمایشگاه بستگی دارد.پدیده بروز "مقاومت دارویی" چند سال است که توجه دانشمندان و محافل علمی را به خود جلب کرده است.چند سال پیش یکی از دانشمندان پیش بینی کرده بود که با وجود سرعت بسیار بالای ایجاد مقاومت دارویی تا چند دهه دیگر همه آنتی بیوتیک ها بی اثر خواهند شد و این یعنی این که بشر به دوران قبل از کشف پنی سیلین باز خواهد گشت! شواهد و قرائن حاکی از آن است که گویی پیش بینی این دانشمند کم کم در حال وقوع است زیرا هر از چند گاهی گزارشاتی جدید از بروز مقاومت دارویی آنتی بیوتیک ها منتشر می گردد.علیرغم این که آنتی بیوتیک ها زندگی انسان ها و دام های بی شماری را تا کنون نجات دا ده اند؛ اما بسیاری از این داروهای شگفت آفرین به آخر خط رسیده اند،چرا که باکتری های بیماری زا آموخته اند که در برابر آن ها مقاومت کنند.مقاومت آنتی بیوتیکی توانایی باکتری یا سایر میکروب ها به مقاومت در برابر اثر آنتی بیوتیک ها با استفاده از مکانیسم های متفاوت است.عده ای از باکتری ها توانایی خنثی سازی آنتی بیوتیک را قبل از ا ین که بتوانند مضر باشند، دارند و عده ای دیگر آنتی بیوتیک را به خارج پمپ کرده و آنتی بیوتیک نمی تواند بر عملکرد باکتری اثر گذارد.درمان حیوانات مولد غذا با آنتی بیوتیک هایی که در درمان انسان به کار می روند؛ممکن است به علت احتمال انتقال عوامل پاتوژن زئونوتیک مقاوم یا ژن مقاومت از حیوان به انسان سلامت عمومی را به خطر انداخته و تأثیر آنتی بیوتیک ها را کاهش داده و باعث افزایش تقاضای داروها ی جایگزین با قیمت بیشتر و خطر کمترمی شود .در یک بررسی انجام شده در کشتارگاه طیور میزان باقیمانده آنتی بیوتیکی در اعضای بدن مرغ 8/94 درصد گزارش شده ا ست.
مکانیسم های ایجاد مقاومت
برخی باکتری ها نسبت به گروه خاصی از دارو های ضد باکتری مقاومت ذاتی دارند (مثل باکتری های بی هوازی اجباری نسبت به آمینوگلیکوزیدها و باکتری های گرم منفی نسبت به ونکومایسین). طبعاً هرگز نمی توان این داروها را به تنهایی برای درمان عفونت های باکتری های مقاوم استفاده کرد، به علاوه باکتری هایی که معمولا به داروهای ضد باکتری حساس هستند نیز می توانند مقاومت کسب نمایند. مقاومت اکتسابی یکی از محدودیت های اصلی شیمی درمانی موثر ضد باکتری است. مقاومت با جهش ژن ها یا اکتساب ژن جدید به وجود می آید. ژن های جدید عامل مقاومت معمولاً سلول به سلول توسط عناصر ژنتیک متحرک مثل پلاسمید، ترانس پوزون و باکتریوفاژ منتشر می شوند. جمعیت باکتری های مقاوم در جایی که مقدار زیاد داروهای ضد میکروبی مصرف می شوند و به صورت انتخابی میان جمعیت، نشو و نما می کنند.شیوه های اصلی باکتری ها برای مقاومت در مقابل عملکرد داروهای ضد میکروبی عبارتند از: 1) غیر فعال کردن دارو 2) تغییر یا تولید بیش از حد هدف دارو با جهش ژن پروتئین 3) اکتساب یک ژن جدید که هدف غیر حساس تولید می کند 4) کاهش نفوذ پذیری پوشش سلول به دارو و 5) حذف فعال دارو از پری پلاسم یا داخل سلول.
وقوع همه گیری های مقاوم به آنتی بیوتیک به وقایع زیر وابسته است:
1- گزینش داروینی در جهش های کروموزومی باکتری 2- انتشار مقاومت پلاسمیدی و /یا ترانس پوزونی میان گونه های باکتری و 3- بستری کردن (و یا بستری مجدد) بیمارانی که دچار عفونت مزمن مقاوم هستند. بعد از ورود گونه های مقاوم، انتشار توسط دست های نشسته کارکنان بهداشتی یا افراد دیگر و / یا آلودگی محیطی صورت می گیرد. کنترل همه گیری های مقاوم به آنتی بیوتیک به عوامل زیر بستگی دارد: الف- نظارت دقیق آزمایشگاهی با کشف هرچه سریع تر مشکلات ب- تقویت ضد عفونی معمول (مثل شستن دست)، ج- جداسازی دقیق بیماران آلوده و / یا عفونی د- به کارگیری کشت های آزمایشگاهی به منظور تشخیص دقیق وسعت آلودگی ه- تحقیقات اپیدمیولوژیک در صورت افزایش تعداد
مقاومت توأم به چند آنتی بیوتیک
اکتساب مقاومت به چند آنتی بیوتیک توسط یک باکتری، به طور روز افزون دیده می شود. دو روش اصلی عبارتند از اکتساب چند ژن متفاوت مقاوم و ایجاد جهش هایی در یک ژن یا یک مجموعه ژن که باعث مقاومت نسبت به گروهی از داروها می شود. تولید سویه هایی با مقاومت چندگانه با مراحل متوالی حمل و نقل و انتخاب محیطی در جایی که مقادیر بالای آنتی بیوتیک مصرف می شود، انجام می گردد. برعکس، جهش های یک ژن در یک مرحله نیز قابل تصور است. آن ها که به طریق اکتساب ژن جدید، مقاومت چندگانه پیدا می کنند عبارتند از باکتری های گرم منفی، آنتروکوک ها و استافیلوکوک های بیمارستانی و سویه های اکتسابی از جامعه سالمونلا، گونوکوک و پنوموکوک.
جهش های عامل مقاومت به چند آنتی بیوتیک متفاوت، در ژن های پورین های غشاء خارجی و پروتئین های خارج کننده در باکتری های گرم منفی رخ می دهند. این جهش ها تجمع داخل سلولی و پری پلاسمی بتالاکتام ها، کینولون ها، تتراسیکلین، کلرامفنیکل وتری متوپریم را کاهش می دهند. انواع باکتری با مقاومت چندگانه باعث افزایش مشکلات بیمارستان های ایالات متحده شده اند؛ انواع مقاوم به تمام آنتی بیوتیک ها موجود هم کشف شده اند.
مقاومت باکتری های مختلف به یک یا چند آنتی بیوتیک
1) استافیلوکوک ها
شیوع مقامت به آنتی بیوتیک ها در میان استافیلوکوک ها به ویژه استافیلوکوک طلایی (S.aureus) یکی از چالش های بزرگ است. پس از گذشت 4 سال از معرفی پنی سیلین G در سال 1941 مقاومت به پنی سیلی با واسطه بتالاکتاماز گزارش شد. پس از معرفی آنتی بیوتیک های جدیدتر در دهه 1950 مقاومت به آن ها نیز سریعاً ایجاد شد. مقاومت به پنی سیلین در پروتئین های اتصالی پنی سیلین (PBPs) عمدتاً ناشی از تولید بتالاکتاماز به وسیله باکتری است. طبق آخرین گزارشات بیش از 90 درصد سویه های استافیلوکوک طلایی بتالاکتاماز تولید کرده و لذا به پنی سیلین مقاوم هستند. متی سیلین نخستین پنی سیلین نیمه صناعی مقاوم در برابر بتالاکتاماز بود که در سال 1960 معرفی شد . با این حال فقط یک سال بعد نخستین سویه MRSA گزارش شد. سویه های MRSA به اثر تمام بتالاکتام ها از جمله پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها و کارباپنم ها مقاومند. همچنین این سویه ها از سال 1980 با مکانیسم های دیگری به اغلب آنتی بیوتیک ها از جمله کلرامفنیکل، تتراسیکلین ها و ماکرولید ها مقاوم شده اند. مقاومت S. aureus به ونکومایسین ظهور کرده است و بسیاری از سویه ها به کلیندامایسین و تری متوپریم و سولفامتوکسازول مقاوم هستند . می توان جنتامایسین را در صورتی که میکروب به آن حساس باشد به آنتی بیوتیک بتالاکتام اضافه کرد و در صورت مقاومت به جنتامایسین از یک آمینوگلیکوزید دیگر و یا یک فلوروکینولون ( که بر اساس آزمایش حساسیت انتخاب می شوند) استفاده کرد. به علت افزایش میزان بروز مقاومت های آنتی بیوتیکی قابل انتقال در استافیلوکوک طلایی میزان بروز ورم پستان ناشی از آن در دام افزایش یافته است.
2) استرپتوکوک ها و انتروکوک ها
تمامی استرپتوکوک های گروه C و G نسبت به پنی سیلین حساسند، تقریباً تمامی آن ها در آزمایشگاه ها با غلظت بیشتر از 03/0 میلی گرم در میلی لیتر مهار می شوند ولی گهگاهی ایزوله ها مقاومت نشان می دهند. بعضی از انتروکوک ها دارای مقاومت گهگاهی و برخی دارای مقاومت دائمی به جنتامایسین هستند. انتروکوک ها مقاوم به جنتامایسین باید جهت حساسیت نسبت به استرپتومایسین آزموده شوند. انتروکوک های دارای مقاومت گهگاهی نسبت به جنتامایسین باید حساسیت نسبت به استرپتومایسین آزموده شوند. انتروکوک های دارای مقاومت گهگاهی نسبت به جنتامایسین نسبت به استرپتومایسین حساسند. اگرایزوله نسبت به همه آمینو گلیکوزیدها مقاوم باشد ممکن است درمان با پنی سیلین یا آمپی سیلین به تنهایی موفقیت آمیز باشد. انتروکوک های مقاوم به ونکومایسین نخستین بار در اواخر سال 1980 گزارش گردید. انتروکوک ها به اکساسیلین، نفسیلین و سفالوسپورین ها مقاومند. داروهای جدیدی کشف شده اند که به صورت بالقوه توانایی مبارزه و مقابله با انتورکوک های مقاوم آنتی بیوتیک های دیگر را دارد که عبارتند از: کینوپریستین ، دالفوپریستین ، لینزوید و داپتومایسین. به طور کلی پیشنهاد شده است درمان استرپتوکوک های مقاوم و نسبتاً مقاوم به پنی سیلین توسط پنی سیلین همراه با جنتامایسین انجام پذیرد.
3) پاستورولاها و هموفیلوس ها
پاستورولا به شدت در برابر دی کلوگزاسیلین و نفسیلین مقاوم است ولی نسبت به تمام بتالاکتام های دیگر و همچنین کینولون ها، تتراسیکلین و اریترومایسین حساس می باشد. بعضی از گونه ها در برابر پنی سیلین مقاومند. نزدیک به 25 درصد سوش های هموفیلوس آنفلونزا تیپ (Hib) b بتالاکتاماز تولید کرده و نسبت به آمپی سیلیی مقاومند. هموفیلوس دوکریی عامل شانکرویید نسبت به آمپی سیلین، کلرامفینکل، تتراسیکلین و سولفا نامید ها مقاومت با واسطه پلاسمیدی نشان داده اند.
4) اشریشیا کولی E.coli))
اگرچه E. coli عموماً به عنوان یک عامل بیماریزای آنتی بیوتیک دوست شناخته می شود. در طی دهه گذشته ایجاد مقاومت در آن سیر فزاینده داشته است در مجموع تواتر زیاد مقاومت در مقابل آمپی سیلین مانع از استفاده از آن در درمان تجربی می شود. طی گزارش منتشر شده ای میزان بروز مقاومت نسبت به نسل اول سفالوسپورین ها و کوتریماکسازول در سوش های اکتسابی از جامعه در ایالات متحده امریکا در حال افزایش است (25-5 درصد) و این میزان در اروپا و در کشورهای در حال توسعه بالاتر نیز می باشد. خوشبختانه مقاومت نسبت به نسل دوم و سوم سفالوسپورین ها به طور متوسط 2/3 درصد، نسل چهارم سفالوسپورین ها، کینولون، مونوباکتام (آزترونام)، کارباپنم (ایمی پنم) و آمینوگلیکوزید ها در کمتر از 10 درصد سوش ها مشاهده شده است. در این مورد یک استثناء وجود دارد و آن در جایی است که از کینولون ها به طور گسترده جهت پیشگیری استفاده شده است.
در چنین وضعیتی مقاومت نسبت به کینولون ها چشمگیر است. طی مطالعه ای که بین سال های 1986 تا 1998 در بین دانشجویان نیجریه ای انجام گرفت. مقاومت 7 نوع آنتی بیوتیک تری متوپریم، سولفانامید، آمپی سیلین، تتراسیکلین، کلرامفینکل، نالیدیکسیک اسید و استرپتومایسین نسبت به E. coli در فواصل 2 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت و مقاومت نسبت به تری متوپریم 48 – 38 درصد، نسبت به سولفانامید 78 – 25 درصد، نسبت به آمپی سیلین 79 – 22 درصد، نسبت به تتراسیکلین 100 – 35 درصد، نسبت به کلرامفنیکل 60 – 10 درصد، نسبت به نالیدیکسیک اسید 5 – 0 درصد و نسبت به استرپتومایسین 60 – 8 درصد گزارش گردید. عمدتاً گونه های E.coli مولد بیماری در دام ها نسبت به استرپتومایسین و تتراسیکلین مقاوم شده اند. در مطالعه ای در مرغداری های ارومیه از 25 مورد E.coli جدا شده از طیور 24 مورد (96 درصد) نسبت به یک یا چند آنتی بیوتیک مقاومت نشان دادند.
5) سالمونلاها
مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک در سالمونلا ها مورد توجه قرار گرفته است و علت مقاومت را مرتبط با مصرف دارو در دام ها می دانند. بسیاری از سوش های سالمونلا تیفی حاوی پلاسمیدی می باشند که تولید مقاومت نسبت به کلرامفنیکل، آمپی سیلین، تری متوپریم و آنتی بیوتیک هایی که برای درمان طولانی مدت جهت درمان تب تیفوییدی به کار رفته اند را کد می کند و علاوه بر این مقامت نسبت به سیپروفلوکساسین چه از راه کروموزومی و چه از راه کد کردن پلاسمیدی در آسیا گزارش گردیده است. مرگ و میر در اپیدمی های ناشی از سوش های مقاوم نسبت به آنتی بیوتیک افزایش یافته است که احتمالاً به علت تأخیر در ارائه درمان و یا ناکافی بودن آن است. درسال 1989 سالمونلا مقاوم به چندین دارو (MDR) به وجود آمد که نسبت به کلرامفنیکل، آمپی سیلین استرپتومایسین، سولفانامید ها و تتراسیکلین مقاومت نشان داد. مقاومت نسبت به کلرامفنیکل، آمپی سیلین و تری متوپریم توسط پلاسمید ایجاد می شود. در سال 1994 حدود 12 درصد از S.typhi های جدا شده در امریکا به چندین دارو مقاوم بودند (MDR) که جهت درمان تجربی کینولون ها و یا نسل سوم سفالوسپورین ها پیشنهاد شد. علیرغم نتایج مناسب در محیط آزمایشگاهی سفالوسپورین های نسل 1 و2 و نیز آمینوگلیکوزیدها در درمان بالینی تب تیفوییدی بی تاثیر بوده اند. اخیراً یک مورد از سوش مقاوم به سفتریاکسون از یک کودک مبتلا به اسهال جدا شده است که به نظر می رسد از دام هایی که با آنتی بیوتیک درمان شده منتقل گردیده است. مقاومت نسبت به کینولون ها در حال افزایش است. در سال 1993 در ویتنام یک اپیدمی با سوش های مقاوم به نالیدیکسیک اسید رخ داد که آن را مرتبط با جهش کروموزومی در ژنی دانسته اند که DNAgyrase (هدف کینولون ها) را کد می کند. ایجاد مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک در بین منابع سالمونلای غیر تیفوییدی پدیده ای در حال فزونی است به ویژه سالمونلا تیفی موریوم از فاژ شناخته شده نوع DT104 یک سروتیپ مقاوم به آمپی سیلین، کلرامفنیکل، استرپتومایسین، سولفونامیدها و تتراسیکلین در بریتانیا شایع شده است. اکتساب آن در پی برخورد با حیوانات مزارع و محصولات گوشتی گوناگون رخ می دهد. شیوع این نوع سالمونلا در ایالات متحده امریکا از 6/0 درصد در دهه 70 میلادی به 34 درصد در سال 1996 افزایش یافته است. در بریتانیا در سال 1996 سوش های S.typhimurium مقاوم به سیپروفلوکساسین 14 درصد و تری متوپریم 24 درصد بوده است. سالمونلا تیفی موریوم DT104 مقاوم به چند دارو برای اولین بار در سال 1988 در گاو در انگلستان و ولز ظاهر گردید و بعدها این سویه از طیور، گوسفند، خوک و اسب جدا شد. ظهور سویه مقاوم به آنتی بیوتیک های متد اول منجر به عفونت های سالمونلایی در حیوانات منبع غذایی گردید که کنترل آن مشکل بوده و احتمالاً به عنوان یک معضل زئونوتیک باقی مانده است. سالمونلا تیفی موریوم DT104 مقاوم به دارو قادر به آلودگی طیف وسیعی از مواد غذایی می باشد. موارد شیوع این آلودگی با طیور، انواع گوشت و فرآورده های آن و همچنین شیر غیر پاستوریزه مرتبط بوده است. علاوه بر عفونت های ناشی از مواد غذایی آلوده، مواردی نیز در نتیجه تماس افراد با گاوهای آلوده اتفاق افتاده است. تعداد کمی از موارد ممکن است در ارتباط با حیوانات دست آموز چون سگ و گربه باشد که احتمالاً از طریق مصرف گوشت خام آلوده، طیور یا فرآورده های مشتق شده از آن به عفونت دچار می شوند. تحقیقاتی که در زمینه مقاومت های دارویی چندگانه در سالمونلا تیفی موریوم انجام شده است حاکی از پیدایش گونه های مقاوم این باکتری در مقابل آنتی بیوتیک هایی نظیرآمپی سیلین، کلرامفنیکل، جنتامایسین، نئومایسین، کانامایسین، استرپتومایسین، سولفانامیدها، تتراسیکلین و تری متوپریم می باشد. به همین دلیل باید آزمایش حساسیت آنتی بیوتیکی انجام گیرد و مناسب ترین آنتی بیوتیک انتخاب گردد. کیوانفر و فیروزی در سال 1377 بروز مقاومت چندگانه در سالمونلاهای جداشده از موارد اسهال گوساله ها را در اطراف شیراز بررسی نمودند فیروزی و کیوانفر در سالمونلاهای مقاوم فوق میزان بروز تولید بتالاکتاماز را نیز بررسی کردند. تجویز آنتی بیوتیکی که سالمونلا نسبت به آن مقاومت نشان می دهد باعث افزایش شدت عفونت و تبدیل یک عفونت موضعی به سپتی سمی می گردد. در دام تحت درمان از بین رفتن فلور طبیعی محافظت کننده منجر به رشد سریع سالمونلای مقاوم به آنتی بیوتیک می گردد. گزارشی از بروز مقاومت چند دارویی در سالمونلا انتریکا زیر گروه کلراسوییس هم منتشر شده است که در مقابل سفتریاکسون و سیپرو فلوکساسین مقاوم است. البته مقاومت در برابر فلوروکینولون ها قبلاً هم گزارش شده بود. چند سال پیش طی گزارشی اعلام شد که زنجیره هایی از سالمونلاها می توانند در طی کمتر از دوسال در مقابل سیپروفلوکساسین مقاومت نشان دهند یعنی در حالی که در سال 2000 هیچکدام از نمونه های مورد آزمایش به سیپروفلوکساسین مقاوم نبودند، در 3 ماهه سوم سال 2001 حدود 60 درصد افراد به آنتی بیوتیک مقاومت نشان دادند.طی مطالعه ای در سال های 1994 و 1995 از بین 1041 نمونه سالمونلا جدا شده از موارد بالینی و غیر بالینی در گاو، خوک ، جوجه، و بوقلمون هیچ فلوروکینولونی مقاومت نشان نداد ولی نسبت به سایر آنتی بیوتیک ها به خصوص تتراسیکلین مقاوم بود. این مطالعه در سال 1996 تکرار شد و از بین 1992 نمونه سالمونلا مقاومت به تتراسیکلین و سولفامتوکسازول به میزان 47 و 35 درصد گزارش شد. در همین سال در 1272 نمونه سالمونلا انسانی و 187 مورد E.coliO157 انسانی 36 درصد سالمونلا ها حداقل به یک آنتی بیوتیک و 30 درصد به چند آنتی بیوتیک مقاوم بودند. 20 درصد اشریشیاکولی ها حداقل به یک و 7 درصد آن به چند آنتی بیوتیک مقاومت نشان دادند. بیشترین مقاومت سالمونلا ها به تتراسیکلین و ای کولای ها به سولفامتوکسازول بوده است. در سالمونلاهای انسانی جدا شده 345 نمونه (27 درصد) سالمونلا انتریتیدیس و 292 نمونه (23 درصد) سالمونلا تیفی موریوم تشخیص داده شد.
6- سایر باکتری های خانواده انتروباکتریاسه
مقاومت شیگلا به سولفونامید ها، استرپتومایسین، کلرامفنیکل و تتراسیکلین تقریبا جهانی است. همینک بسیاری از شیگلاها نسبت به آمپی سیلین و تری متوپریم – سولفامتوکسازول نیز مقاوم شده اند. مقاومت نسبت به نالیدیکسیک اسید در حال افزایش است.کلبسیلا پنومونیه و اکسی توکا خصوصیات مقاومتی مشابهی در مقابل آنتی بیوتیک ها دارند نسبت به آمپیسیلین و تیکارسیلین مقاوم می باشند. در سال 1998 طی گزارش NNIS، 7/10 درصد مبتلایان نسبت به نسل سوم سفالوسپورین ها مقاوم بودند. افزایش بروز مقاومت به واسطه پلاسمید قابل انتقال می باشد که حاوی ژن هایی است که ESBL را کد می کنند. به علاوه این پلاسمید ها عموماً دارای دترمینان هایی می باشد که مقاومت در مقابل آمینوگلیکوزید های B لاکتام، نسل دوم سفالوسپورین ها و فلوروکینولون ها در حال افزایش است.
پروتئوس نسبت به تتراسیکلین مقاوم است. مقاومت نسبت به آمپی سیلین و نسل اول سفالوسپورین ها در 20 – 10 درصد سوش ها گزارش شده است.
در بین سوش های انتروباکتر مقاومت ضد آنتی بیوتیکی چشمگیری وجود دارد. آمپی سیلین و نسل اول و دوم سفالوسپورین ها دارای فعالیت اندکی و یا فاقد فعالیت علیه این باکتری ها می باشند. استفاده گسترده از نسل سوم سفالوسپورین ها موجب پیدایش سوش هایی شده است که مقدار زیادی بتالاکتاماز تولید می کنند. مقاومت در خلال درمان نیز ممکن است رخ دهد. طی گزارش NNIS در سال 1998 مقاومت نسبت به نسل سوم سفالوسپورین ها 34 درصد گزارش شده است. مقاومت در برابر کینولون ها با افزایش استفاده از آن ها در حال افزایش است.آمپی سیلین و نسل 1 و2 سفالوسپورین ها دارای فعالیت اندکی در مقابل سیترو باکترها از خود نشان می دهند. مقامت متغیر است اما در مقابل تتراسیکلین، کینولون ها، جنتامایسین و نسل سوم سفالوسپورین ها در حال افزایش است. این مقاومت ممکن است در حین درمان توسعه یابد.یریسینا به علت تولید بتالاکتاماز به پنی سیلین، آمپی سیلین، کاربنی سیلین و سفالوسپورین های نسل 1 و اکثر سفالوسپورین های نسل 2 مقاوم هستند. . پزودوموناس پزو دومالئی عامل میلوئیدوز گوسفند نسبت به جنتامایسین، کلوکساسیلین و پلی میکسین B مقاومت نشان داده است. بیشتر سویه های پسودوموناس ائروژینوزا جداشده از ضایعات دام ها مقاومت چندگانه آنتی بیوتیکی ناشی از عامل R نشان داده اند
7- مایکوباکتریوم ها
سوش هایی از مایکوباکتریوم لپره نسبت به ریفامپین مقاوم هستند که در 96 درصد این سوش ها موتاسیون نقطه ای رخ داده است. مایکوباکتریوم های جهش یافته مقاوم به ایزونیازید به میزان یک درصد هزار تا یک در میلیون میکرو ارگانیسم به صورت خودبخودی به وجود می آیند. تمام سوش های مایکوباکتریوم بویس نسبت به پیرازین آمید مقاوم هستند و دارای یک جهش نقطه ای در ژن pncA می باشند. مقاومت مایکوباکتریوم توبرکلوز به اتامبوتول مرتبط با جهش در ژن emb B می باشد که در 70 درصد سوش های مقاوم یافت می شود. گونه های غیر سلی مایکوباکتریوم که به صورت ذاتی نسبت به اتامبوتول مقاوم می باشند دارای آمینواسید های در یک مورد از هر صد هزار تا یک مورد از هر ده میلیون ارگانیسم اتفاق می افتد که در دو سوم آن ها جهش در یکی از دوژن دیده می شود. هر دو این ژن ها در اتصال ریبوزومی استرپتومایسین درگیر می باشند. در یک سوم باقیمانده هیچ تغییر جهش یافت نشده است. سوش های مقاوم مایکوباکتریوم توبرکلوز نسبت به استرپتومایسین با آمیکاسین یا کاپرئومایسین مقامت متقاطع ندارند. مقاومت متقاطع نسبت به کانامایسین و آمیکاسین در کاپرئومایسین شایع می باشد. مقاومت در برابر ریفابوتین مکانیسمی مشابه مقاومت در برابر ریفامپین دارد. این دارو از نظر بالینی در برابر سوش هایی که نسبتاً مقاوم می باشند فعال است. سوش های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس که به ریفاپنیتن، ریفامپین و ریفابوتین مقاوم می باشند دارای یک جهش نقطه ای خودبخود در ژن rpoB می باشند. تمامی سویه هایی که نسبت به ریفامپین مقاوم می باشند نسبت به ریفاپنیتین نیز مقاوم هستند. مقاومت نسبت به فلوروکینولون ها در مایکوباکتریوم ها به سرعت به وجود می آید. سل مقاوم به فلورو کینولون ها به طور فزاینده ای مورد توجه قرار گرفته است. 22 مورد از این موارد اخیراً در نیویورک گزارش شده است. درمان ضد سل با کینولون ها باید برای بیمارانی به کار رود که به چندین دارو مقاوم می باشند و یا آن هایی که نمی توانند داروهای خط اول را تحمل کنند. مقاومت جهشی در مایکوباکترویم ها در هر یک ارگانیسم از 100 میلیون تا یک میلیارد ارگانیسم نسبت به کلاریترومایسین رخ می دهد، به وجود می آید. مقاومت متقاطع در بین این دو ماکرولید وجود دارد. مایکوباکتریوم های دیگری مثل M.fortuitum، M.abscessus و M.chelonae مسؤول بیش از 80 درصد موارد عفونت ناشی از مایکوباکتریوم های سریع الرشد هستند که در مقابل داروهای ضد سل به جز آمیکاسین مقامند.